Estudi de validació de l'eliminació de virus: estratègia de coherència per a la declaració triple NMPA/FDA/EMA

Sistema Regulador NMPA

Després de més de 20 anys de desenvolupament, el sistema regulador de seguretat de virus de NMPA ha format un marc regulador relativament complet. Els documents bàsics inclouen: el 2002 "Mètodes tècnics i directrius de validació per a l'eliminació/inactivació de virus dels productes sanguinis" (Sinopharm [2002] No. 160) com a document d'orientació especial més antic; els "Principis generals per a la revisió tècnica de l'avaluació de la seguretat vírica de productes d'extracció de teixits biològics i productes d'expressió de cèl·lules eucariotes" de 2005 com a marc bàsic per a la revisió tècnica; el 2024 "Directrius tècniques per a la validació de plataformes de processos d'eliminació viral per a assaigs clínics de productes de proteïnes recombinants terapèutiques (implementació d'assaigs)" com a document innovador, que introdueix per primera vegada el concepte de validació de la plataforma; i les Disposicions generals 0238 "Control de seguretat dels virus de productes biològics" a l'edició 2025 de la Farmacopea Xinesa. Val la pena assenyalar que l'NMPA ha afirmat clarament que s'alinearà gradualment amb ICH Q5A (R2), i la directriu de verificació de la plataforma per al 2024 és un reflex d'aquesta tendència.

Sistema regulador de la FDA

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >, que proporciona una guia tècnica de nivell-general sobre el disseny, l'avaluació i la caracterització dels procediments d'eliminació viral; i el Simposi biennal d'eliminació de virus de la FDA (el darrer més recentment el 2023), que proporciona una plataforma perquè la indústria interactuï cara a cara amb els reguladors. Una característica notable de l'enfocament de la FDA per a la validació de l'eliminació viral és que la seva documentació Punts a considerar i els resultats dels tallers de PDA tenen un impacte profund en la pràctica de la indústria.

Sistema Regulador EMA

El marc regulador de la seguretat viral de l'EMA inclou les Directrius CPMP/BWP/268/95 per al disseny d'estudis de validació viral (1996), que s'han harmonitzat i actualitzat amb ich Q5A; les Directrius EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 per a l'avaluació de la seguretat vírica de fàrmacs biotecnològics per a assaigs clínics, que aclareixen els requisits de dades de seguretat viral per a les diferents etapes dels assaigs clínics; i la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) (Capítol 5.1.7 "Seguretat viral"). Una característica notable de l'EMA són els seus requisits detallats per al tractament estadístic dels estudis de validació viral, i l'avaluació estadística del títol viral i el càlcul dels factors de reducció es discuteixen específicament a l'annex de CPMP/BWP/268/95.

Indicant la coherència dels requisits de selecció de virus

Taula 1 Comparació dels requisits de selecció de virus indicats per tres llocs

Com es pot veure a la taula 1, les tres ubicacions són molt coherents en els principis bàsics que indiquen la selecció de virus, i totes requereixen una avaluació basada en el risc-per cobrir els virus amb diferents característiques físiques i químiques, com ara embolcalls de lípids/no-, ADN/ARN i grans/petits. Aquest alt grau de coherència proporciona una base sòlida per dissenyar un programa de virus indicatiu unificat que compleixi els requisits dels tres llocs.

Reducció de la coherència dels requisits de validació del model

Els tres llocs requereixen que el model reduït pugui representar el rendiment d'eliminació de virus del procés de producció i sigui coherent en els paràmetres clau del procés. Això s'elabora a ICH Q5A (R2) Secció 6.2.2. Hi ha les següents diferències subtils en els requisits específics de les tres autoritats reguladores: la FDA i l'EMA posen més èmfasi en la demostració científica de l'amplificació lineal/no lineal del model reduït; l'NMPA proposa requisits d'avaluació de representació de productes més explícits per a la verificació del model reduït a les directrius de verificació de la plataforma; i l'EMA CPMP/BWP/268/95 proporciona mètodes específics d'avaluació estadística a l'annex.

Coherència de la mecànica d'inactivació amb els requisits de pitjor condició

Els tres llocs requereixen que la investigació de verificació de la inactivació inclogui la investigació de la mecànica de la inactivació. El NMPA "Mètodes tècnics i directrius de validació per a l'eliminació/inactivació de virus dels productes sanguinis" requereix clarament que "s'hauria d'estudiar la dinàmica d'inactivació viral, inclosa la taxa d'inactivació viral i la corba d'inactivació". La FDA també va destacar la importància de les corbes cinètiques d'inactivació per avaluar l'eficàcia dels processos d'inactivació al Simposi d'eliminació de virus de 2023. Els tres llocs requereixen verificació en les pitjors-condicions, però l'NMPA enumera els paràmetres-del pitjor cas amb més detall a les directrius de verificació de la plataforma.

Coherència dels mètodes de càlcul estadístic LRV

Taula 2 Comparació dels mètodes de càlcul estadístic LRV en tres llocs

Els tres llocs són completament coherents en el mètode de càlcul LRV i tots utilitzen la fórmula log10 (N0/N). La diferència principal és que l'EMA té requisits més estrictes per a l'avaluació d'intervals de confiança (els apèndixs I i II proporcionen mètodes estadístics detallats), mentre que l'NMPA, tot i que recomana l'ús d'intervals de confiança, no els obliga.

Disseny de solució unificada basat en ICH Q5A (R2)

Atès que ICH Q5A (R2) ha estat adoptat per les autoritats reguladores dels tres llocs, dissenyar un esquema de verificació unificat basat en els requisits bàsics de Q5A (R2) és la manera més eficaç d'aconseguir la coordinació dels tres llocs. Aquí teniu alguns suggeriments:

En primer lloc, s'utilitza una combinació uniforme de virus indicatius. Es recomana contenir almenys els virus següents: MVM o PPV (virus petit sense -lípid enveloped), PRV o HSV (virus gran amb embolcall lipídic), X-MuLV (model retroviral), BVDV o VSV (virus mitjà amb embolcall lipídic) i Reo-3 (virus mitjà sense embolcall lipídic). Aquesta combinació és capaç de cobrir totalment ICH Q5A (R2) i els requisits de virus directius de les tres autoritats reguladores.

En segon lloc, utilitzeu un disseny de model miniaturitzat unificat. Assegureu-vos que el model reduït representi un procés de producció comercial en paràmetres clau del procés i que estigui totalment validat tal com requereix Q5A (R2). Es recomana incloure la comparació dels atributs de qualitat del producte, els paràmetres clau del procés i la variabilitat del procés en la validació del model miniaturitzat.

En tercer lloc, adoptar un mètode d'anàlisi estadística unificat. Es recomana que l'interval de confiança del 95% per a LRV es calculi en tots els estudis de validació per complir els requisits obligatoris de l'EMA i les recomanacions de la NMPA/FDA. Al mateix temps, s'utilitzen mètodes d'avaluació integrals en l'avaluació de l'efectivitat, en lloc de basar-se en un únic llindar.

Estratègia de disseny de documents modulars

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. Mòdul suplementari de l'EMA - Inclou materials suplementaris per a l'anàlisi estadística tal com es requereix a l'apèndix CPMP/BWP/268/95, instruccions per a la declaració pas-a-durant la fase d'assaig clínic.

La idoneïtat de les tres places verificada per la plataforma

Les "Directrius per a la validació de plataformes de processos d'eliminació viral per a assaigs clínics de productes proteics recombinants terapèutics (Trial)" emeses per NMPA l'any 2024 són una fita important en la coordinació dels tres llocs. Les directrius indiquen clarament que la validació de la plataforma és aplicable a les aplicacions d'assaigs clínics per a productes proteics recombinants terapèutics produïts amb cèl·lules de mamífers, i l'àmbit d'aplicació inclou tres processos: inactivació S/D, inactivació de baix pH i interceptació i filtració de virus. Tot i que actualment la directriu només s'aplica a les jurisdiccions NMPA, els seus requisits tècnics són molt coherents amb ICH Q5A (R2), de manera que es poden considerar estàndards tècnics harmonitzats a l'hora de dissenyar esquemes de verificació de plataforma.

Per als productes de teràpia gènica, tot i que encara no s'ha inclòs en l'àmbit d'aplicació de la verificació de la plataforma, el concepte de verificació de la plataforma "basat en un coneixement previ intern suficient, l'avaluació del rendiment d'eliminació de virus d'altres productes similars" també té valor de referència. Amb l'adopció total d'ICH Q5A (R2) per part de NMPA, s'espera que l'abast de la validació de la plataforma s'ampliï encara més.

Estratègies d'afrontament diferenciades

Mentre es persegueix la coherència, els requisits de diferenciació següents requereixen una atenció especial:

Requisits d'interval de confiança: l'EMA imposa un interval de confiança del 95% per a LRV, que es recomana incloure per defecte al Protocol Unificat per evitar la necessitat d'estudis complementaris. Tot i que el llindar NMPA superior o igual a 4 registres és principalment per a productes sanguinis, s'ha de dissenyar per garantir que l'efecte d'eliminació dels passos clau del procés no sigui inferior a aquest nivell.

Estudi de la mecànica d'inactivació: el NMPA requereix explícitament l'estudi de la mecànica d'inactivació viral, inclosa la taxa d'inactivació i la corba d'inactivació. Es recomana que s'incloguin dissenys de mostreig multi-punt a la validació de tots els passos d'inactivació per complir els requisits específics de l'NMPA. Els requisits NMPA per a la tercera generació de transmissió cega també s'han de considerar en el protocol de prova.

Comunicació endavant

Atesa la complexitat de la verificació de l'eliminació de virus i les lleugeres diferències entre les tres normatives locals, és molt recomanable comunicar-se completament amb les diferents agències reguladores abans de determinar el pla de verificació: la comunicació amb l'NMPA es pot fer a través de la reunió Pre{0}}IND o els canals de consulta tècnica general del CDE, i és especialment recomanable comunicar-se abans d'adoptar la verificació de la plataforma. La comunicació amb la FDA es pot fer mitjançant una reunió pre-IND o pre-BLA. La comunicació amb l'EMA es pot fer mitjançant el procediment d'Assessorament Científic. A la comunicació, es suggereix centrar-se en la racionalitat d'indicar la selecció de virus, la representativitat de la reducció del disseny del model, la base per establir les pitjors condicions i consideracions especials per a productes específics.